生酮饮食对葡萄糖转运体1缺陷综合征（GLUT1-DS）患者的疗效评价

王曼1,2 ，尚丽2，黄丹丹2 ，李琴2 ,余焕玲1

1.首都医科大学公共卫生学院,北京100069

2.上海德济医院青岛大学上海临床医学院，上海200331

【摘要】目的葡萄糖转运体1缺陷综合征（GLUT1-DS）在临床中属于罕见疾病，其临床表现多样，严重程度不一，容易被误诊或漏诊，导致有效治疗的延迟，本文探讨生酮饮食对GLUT1-DS患者的疗效和安全性。方法本研究通过回顾性分析2015年3月至2024年5月在上海德济医院就诊的56例确诊的GLUT1-DS患儿，均具有明确的临床症状和完整的基因检测结果，对生酮饮食疗法（KDTs）的疗效与安全性进行分析。结果56例患儿中男25例，女31例，起病年龄为6.0（IQR：3.0，14.0）月龄，中位确诊年龄为32.5（IQR：13.7，60.5）月龄，确诊到开启生酮饮食相差中位时间为1（IQR：0.0,5.7）月。39例（69.64%）以癫痫为首发症状、10例（17.86%）以运动障碍起病，7例（12.50%）发育迟缓就诊。生酮前使用ASMs的患儿有39例，单一用药22例（占比56.41%），联合用药17例（占比43.59%）。KDTs起效中位时间为2周，治疗1、3、6、12、24个月对癫痫发作控制的有效率分别为83.3%、95.23%、97.56%、90%和85.7%。KDTs治疗后所有运动障碍的患者均有不同程度的改善，其中25例（67.56%）发作性运动障碍完全消失，12例（32.4%）的患者发作性运动障碍有改善。治疗后语言和认知功能的变化均有不同程度的改善，治疗前49例（87.5%）存在不同程度的语言和认知功能的低下，KDTs治疗后22例（39.29%）达到普通孩子的基本水平。41例（73.2%）患儿进行了脑脊液糖和血糖检测。脑脊液糖中位值为1.85（IQR：1.66,1.98）mmol/L，平均血糖4.75mmol/L，脑脊液糖/血糖指数平均值为0.38±0.07。56例患者行基因检测，新发突变55例（98.2%），1例（1.78%）来自母亲携带该变异。51例（91.1%）变异涉及SLC2A1基因碱基对，5例（8.93%）变异涉及染色体缺失。脑电图异常率在治疗初期下降，但12个月后有所回升。常见副作用包括腹泻、腹痛和便秘，但均较轻，未见严重不良反应，1例因无法耐受副作用终止生酮治疗。结论研究证实KDTs在控制癫痫发作、改善运动障碍及认知功能方面具有显著疗效，且总体安全可耐受，强调了早期诊断与规范治疗的重要性。

【关键词】：葡萄糖转运体1缺陷综合征（GLUT1-DS），生酮饮食，癫痫，SLC2A1，疗效

EfficacyEvaluationofKetogenicDietinPatientswithGlucoseTransporterType1DeficiencySyndrome(GLUT1-DS)

ManWang1,2 、LiShang2、DandanHuang2、QinLi2 、HuanlingYu11

1.SchoolofPublicHealth,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069

2.ShanghaiDejiHospitalQingdaoUniversity,Shanghai200331

Correspondence:HuanlingYu,Email:yuhlzjl@ccmu.edu.cn

【Abstract】Objective:Glucosetransportertype1deficiencysyndrome(GLUT1-DS)isararediseaseinclinicalpractice,withdiverseclinicalmanifestationsandvaryingdegreesofseverity.Itispronetomisdiagnosisormisseddiagnosis,leadingtodelayedeffectivetreatment.ThisstudyexplorestheefficacyandsafetyoftheketogenicdietinpatientswithGLUT1-DS.MethodsThisstudyretrospectivelyanalyzed56childrendiagnosedwithGLUT1-DSwhoweretreatedatShanghaiDejiHospitalfromMarch2015toMay2024.Allpatientshadclearclinicalsymptomsandcompletegenetictestingresults.Theefficacyandsafetyofketogenicdiettherapy(KDT)wereanalyzed.ResultsAmongthe56children,therewere25malesand31females.Themedianageofonsetwas6.0months(IQR:3.0,14.0),andthemedianageatdiagnosiswas32.5months(IQR:13.7,60.5).Themediantimefromdiagnosistoinitiationoftheketogenicdietwas1month(IQR:0.0,5.7).Thirty-ninechildren(69.64%)presentedwithepilepsyastheinitialsymptom,10(17.86%)withmovementdisorders,and7(12.50%)withdevelopmentaldelay.Beforestartingtheketogenicdiet,39childrenhadusedantiseizuremedications(ASMs),with22(56.41%)usingmonotherapyand17(43.59%)usingpolytherapy.ThemediantimetoeffectivenessofKDTwas2weeks.Theeffectiveratesofseizurecontrolat1,3,6,12,and24monthswere83.3%,95.23%,97.56%,90%,and85.7%,respectively.AfterKDT,allpatientswithmovementdisordersshowedvaryingdegreesofimprovement,with25(67.56%)experiencingcompletedisappearanceofepisodicmovementdisordersand12(32.4%)showingimprovement.Languageandcognitivefunctionsalsoimprovedtovaryingextents.Beforetreatment,49children(87.5%)hadvaryingdegreesoflanguageandcognitiveimpairment.AfterKDT,22(39.29%)reachedthebasicleveloftypicalchildren.Forty-onechildren(73.2%)underwentcerebrospinalfluid(CSF)glucoseandbloodglucosetesting.ThemedianCSFglucoselevelwas1.85mmol/L(IQR:1.66,1.98),withanaveragebloodglucoselevelof4.75mmol/L.TheaverageCSFglucose/bloodglucoseindexwas0.38±0.07.Genetictestingwasperformedonall56patients,with55(98.2%)havingdenovomutationsand1(1.78%)inheritingthevariantfromthemother.Fifty-one(91.1%)variantsinvolvedbasepairsoftheSLC2A1gene,and5(8.93%)involvedchromosomaldeletions.Therateofabnormalelectroencephalograms(EEGs)decreasedinitiallybutreboundedafter12months.Commonsideeffectsincludeddiarrhea,abdominalpain,andconstipation,allofwhichweremildwithoutanysevereadversereactions.Onepatientdiscontinuedtheketogenicdietduetointoleranceofsideeffects.ConclusionThestudyconfirmsthatKDTishighlyeffectiveincontrollingseizures,improvingmovementdisorders,andenhancingcognitivefunction,withoverallsafetyandtolerability.Itemphasizestheimportanceofearlydiagnosisandstandardizedtreatment.

【Keywords】Glucosetransportertype1deficiencysyndrome(GLUT1-DS),Ketogenicdiet,Epilepsy,SLC2A1,Efficacy

葡萄糖是人类大脑的主要能源，Glut1是一种膜结合糖蛋白，缺陷可导致葡萄糖跨血脑屏障转运障碍。葡萄糖转运体1缺陷综合征（GlucoseTransporterType1DeficiencySyndrome,GLUT1-DS）由DeVivo于1991年首次报道[1]，由1号染色体SLC2A1基因编码的Glut1蛋白缺失或功能丧失引起的一种先天代谢性疾病[2]。GLUT1-DS其特征是早期癫痫发作、发育迟缓、小头畸形、共济失调和各种阵发性运动障碍。SLC2A1基因它呈常染色体显性遗传[3-5]，基因突变的类型通常与表型的严重程度相关：错义变异（轻度和中度严重）；剪接位点、无义变异以及插入、缺失和外显子缺失（中度和严重)，以及完全的基因微缺失（严重）。2020年国际GLUT1-DS研究小组提出[6]，其诊断的三条关键指征为：①.典型临床症状（癫痫/发作性运动障碍）;②.脑脊液葡萄糖<2.9mmol/L；③SLC2A1基因的致病性突变；当具有典型症状时，以上三个标准中具有两个即可诊断。

目前对GLUT1-DS的标准治疗方法是生酮饮食疗法(ketogenicdietarytherapies,KDTs)，目前有4种主要的KDTs:经典的生酮饮食(ketogenicdiet,KD),改良的阿特金斯饮食(themodifiedAtkinsdiet,MAD),中链甘油三酯饮食(themediumchaintriglyceridediet,MCT)和低血糖指数的饮食(thelowglycemicindextreatment,LGIT),特别是经典KD[7-10]，是一种由高比例脂肪、适量蛋白质、低碳水化合物和其他营养素构成的特殊医学治疗膳食。KDTs可以为GLUT1-DS患者的发育中的大脑提供代谢燃料的补充供应。用抗癫痫发作药物治疗GLUT1-DS并不能解决潜在的代谢缺陷。因此,不能推荐任何单独的药物。因为除了治疗无效外，药物因副作用还可能会造成伤害。对于GLUT1-DS的患者而言，KDTs治疗的角色已经超越了"饮食"本身，对于GLUT1-DS的患者来说食物即"药物"。GLUT1-DS患者的KDTs治疗完全满足药物有良好疗效，有适应症和禁忌症，也有不良反应的定义的特点。

尽管我国近年陆续报道了GLUT1-DS病例[11]，并开展了多中心研究，但KDT的启动仍普遍滞后，且缺乏对疗效及安全性的系统随访数据。基于此，我们回顾性分析了本中心56例基因确诊的GLUT1-DS患儿，全面总结其临床-遗传特征、KDTs方案选择、起效时间、疗效维持及不良反应，以期为临床早期识别、规范诊断及个体化饮食管理提供循证依据，提高GLUT1-DS患者的坚持率，提高癫痫发作控制和改善运动障碍及认知行为发育。

对象和方法

一．研究对象

本研究纳入2015年03月至2024年05月在上海德济医院就诊的56名确诊为GLUT1-DS的患儿为研究对象，以临床表型及基因检查结果和（或）脑脊液葡萄糖水平来判定是否符合GLUT1-DS诊断标准[6]。所有患儿在明确诊断后均接受标准的KDTs治疗，本研究已通过上海德济医院临床研究伦理委员会审批，批号为SDJH-LL-2024-003，所有患儿监护人均签署知情同意书。

二．方法

1.资料收集

本研究制定了统一规范的资料收集表格，用于系统整理患儿资料。收集内容涵盖一般人口学资料（性别、年龄、身高、体重）、临床就诊关键信息（起病年龄、症状、确诊年龄）、症状表型（癫痫、运动障碍、认知功能受损情况）、ASMs使用史，以及基因检测结果和脑脊液葡萄糖水平。数据收集严格遵循伦理规范，旨在为评估生酮饮食疗法在GLUT1-DS患者中的疗效和安全性提供全面、精准的数据支持，确保研究结果的可靠性和临床实用性。

2.KDTs相关分析及评价

在生酮饮食疗法的相关分析及评价中，我们为每位患儿制定个性化的KDTs方案，并制定了统一的标准，以确保治疗的科学性和有效性。方案涵盖KDTs的启动时机、生酮比例、疗程以及疗效和耐受性的评估，同时对KDTs的疗效和安全性进行回顾性分析。在设计KDTs方案时，我们遵循以下三项原则：①．满足生酮饮食比例，生酮比例1~4:1（脂肪/蛋白质+碳水化合物）；②．具有稳定的糖/酮比：1~2:1；③．满足个性化需求设计生酮食谱，对生酮配餐的食谱配制原则，衡量指标，制作方法进行规范化培训。

3.KDTs随访和疗效评估

在KDTs随访和疗效评估过程中，我们设置了多个关键时间点，即KDTs治疗后的1月、3月、6月、12月、24月，对患儿的癫痫发作情况及脑电图的改善进行详细评估。⑴.在癫痫疗效评价方面，我们参考Engle分级标准[12]，具体分为四个级别：Ⅰ级表示治疗后完全无发作;Ⅱ级表示癫痫发作次数减少90%及以上；Ⅲ级表示发作次数减少50%及以上；Ⅳ级表示发作次数减少不足50%。其中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级被认定为治疗有效，而Ⅳ级以及因各种原因退出治疗的病例则归为无效。治疗有效率的计算方式为（Ⅰ级+Ⅱ级+Ⅲ级）除以总病例数再乘以100%。⑵.各种类型的发作性运动障碍:有改善定义为有效，无改善判断为运动障碍治疗无效。⑶.智能和行为改善，根据家长对记忆力、语言表达能力、指令执行、学习能力提高和专注力改善等方面进行综合判断，有明显改善者为有效、无明显变化者为无效。

三．数据分析

我们依据Engel分级标准评估KDTs治疗GLUT1-DS患儿的有效性，同时统计治疗有效率和副作用发生率。数据分析采用R4.3.0统计分析软件完成。其中，患儿的发病年龄、确诊年龄、体重、脑脊液糖水平、生酮起效时间（周）和生酮持续时间等非正态分布的计量资料，以M(Q1,Q3)表示；而身高、血糖水平、脑脊液糖/血糖指数等正态分布的计量资料，则用Mean±SD表示；分类的数据采用n(%)表示。

结果

一．一般资料

本研究共纳入56例GLUT1-DS患儿，其中男25例，女31例。中位起病年龄为6.0月龄（IQR：3.0，14.0），中位确诊年龄为32.5月龄（IQR：13.75，60.5），确诊到开启生酮饮食相差中位时间为1月龄（IQR：0.0,5.75）。患儿的平均身高为112.48±23.27cm，中位体重为19.75kg(IQR：13.75，25.0)。

二．临床资料

56例GLUT1-DS患儿，起病症状主要包括癫痫39例（69.64%）、发育迟缓7例（12.5%）和运动障碍10例（17.86%）（表1）。

生酮前使用ASMs患儿有39例，其中使用奥卡西平的有10例（25.64%），左乙拉西坦15例（38.46%），德巴金13例（33.33%），单一用药22例（56.41%），联合用药17例（43.59%）。

表1.入组患者一般信息

分类总数（n=56）

性别，n(%)

男25(44.64)

女31(55.36)

身高（cm）,Mean±SD112.48±23.27

体重（kg）,M(Q1,Q3)19.75(13.75,25.0)

起病年龄（月）,M(Q1,Q3)6.0(3.0,14.0)

确诊年龄（月）,M(Q1,Q3)32.5(13.75,60.5)

确诊到开启KD时间差（月）,M(Q1,Q3)1.0(0.0,5.75)

起病到开启KD时间差（月）,M(Q1,Q3)24.0(10.0,57.5)

生酮起效时间（周）,M(Q1,Q3)2.0(1.0,4.0)

生酮持续时间（月）,M(Q1,Q3)33.0(13.75,59.25)

血糖mmol/L,Mean±SD4.75±0.64

脑脊液糖mmol/L,M(Q1,Q3)1.85(1.66,1.98)

脑脊液糖/血糖,Mean±SD0.38±0.07

起病的症状,n(%)

癫痫39(69.64)

精神运动发育迟滞7(12.50)

发作性的运动障碍10(17.86)

临床表现,n(%)

癫痫50（89.28）

精神运动发育迟滞49（87.5)

发作性的运动障碍37（66.07）

变异类型,,n(%)

错义突变29（51.79）

缺失突变3（5.36）

无义突变6（10.71）

移码突变13（23.21）

染色体杂合缺失5（8.93）

三．实验室检查

1.脑脊液和血糖检测

41例患儿行腰椎穿刺行脑脊液糖检测，并在腰椎穿刺前行血糖检测。脑脊液糖中位值为1.85（1.66,1.98）mmol/L，平均血糖4.75mmol/L，脑脊液糖/血糖指数平均值为0.38±0.07。其中，39例患儿脑脊液糖<2.2mmol/L，最低的脑脊液糖为0.92mmol/L，2例脑脊液糖≥2.2mmol/L（分别为2.24和2.39mmol/L）。22例（53.65%）脑脊液糖/血糖指数小于0.4，18例的脑脊液糖/血糖指数处于（0.4~0.5）之间，1例脑脊液糖/血糖指数为0.525，脑脊液葡萄糖为2.1mmol/L。

2.基因检测结果

56例患儿进行了基因检测，结果显示SLC2A1基因突变类型如下：错义突变29例（51.79%），缺失突变3例（5.36%），无义突变6例（10.71%），移码突变13例（23.21%），染色体杂合缺失5例（8.93%）。在56例患儿中，新发变异55例（98.21%），1例为母源性变异（1.79%）。

3.生酮前头颅磁共振成像（MRI）及脑电图

55例患儿在开始生酮饮食治疗（KDTs）前接受了脑电图检查，结果显示40例（72.72%）患儿存在发作间期癫痫样放电，脑电图异常；而15例（27.27%）患儿脑电图正常。此外，33例患儿进行了MRI检查，其中正常14例（占42.42%），异常19例（57.57%）等。

四．KDTs方案及疗效

1.KDTs方案

在本研究中，56例患儿的生酮饮食方案如下：38例（67.86%）患儿采用经典生酮饮食（生酮比例为1：1-3：1）方案，4例（7.14%）患儿采用改良阿特金斯饮食（MAD）方案。1例（1.79%）MCT饮食，1例（1.79%）LGIT饮食，此外，11例（19.64%）患儿治疗期间从CKD转换为MAD，1例（1.79%）患儿从LGIT转换为MAD。

2.疗效观察

综合癫痫发作、运动障碍及认知水平改善三个方面分析，56例患儿接受KDTs治疗后，生酮中位起效时间为2（IQR：1，4）周，中位持续时间为33（IQR：13.75，59.25）月。在本研究中，56例患儿接受KDTs后，不同时间点的疗效如下：56例患者中，癫痫患者50例（89.29%），其中KD前无发作8例（16%），有癫痫发作的患者42例（84%），对于这42例有癫痫发作的患者，KDTs治疗后癫痫发作的控制根据Engel分级进行评价，在KDTs治疗1月时，35例（83.33%）患儿疗效评为有效，其中27例（64.28%）达到EngelⅠ级，4例（9.52%）达到EngelⅡ级，4例（9.52%）达到EngelⅢ级，7例（16.67%）无效，其中包含3例癫痫发作增多，为EngelⅣ级；治疗3月时，癫痫发作控制有效患儿增加至40例（95.23%），其中35例（83.33%）达到EngelⅠ级，3例（7.14%）为EngelⅡ级，2例（4.76%）为EngelⅢ级，2例（4.76%）为EngelⅣ级；治疗满6月时，癫痫患者为41例，1例时间不足，40例（97.56%）患儿疗效评为有效，其中36例（87.8%）达到EngelⅠ级，4例（9.76%）为EngelⅢ级，1例（2.4%）无效，为EngelⅣ级；治疗满12月时，癫痫患者为40例，36例（90%）患儿疗效评为有效，其中29例（72.5%）达到EngelⅠ级，3例（7.5%）为EngelⅡ级，4例（10%）为EngelⅢ级，4例（10%）为EngelⅣ级，其中1例因偷吃，1例因情绪差，哭闹，脱发，便秘，体重下降，身高不增长等副作用终止生酮；治疗满24月时，癫痫患者为28例，24例（85.71%）患儿疗效评为有效，其中20例（71.43%）达到EngelⅠ级，4例（14.29%）为EngelⅢ级，4例（14.29%）为EngelⅣ级。

表2.Engel分级对癫痫患者发作控制的疗效评估

随访周期人数

1月,n(%)42例癫痫患者

I27（64.28）

II4（9.52）

III4（9.52）

IV7（16.67）

3月,n(%)42例有癫痫发作患者

I35（83.33）

II3（7.14）

III2（4.76）

IV2（4.76）

6月,n(%)41例癫痫患者

I36（87.8）

II0

III4（9.76）

IV1（2.4）

12月,n(%)40例癫痫患者

I29（72.5）

II3（7.5）

III2（10）

IV4（10）

24月,n(%)28例癫痫患者

I20（71.43）

II0（0.0）

III4（14.29）

IV4（14.29）

治疗后的脑电图变化情况如下：56例患者在治疗前，55例行脑电图检查，正常脑电图15例（27.3%），异常40例（72.7%）,KDTs治疗3月时，其中有22例患儿行脑电图检查，12例（54.5%）脑电图正常，10例（45.5%）脑电图异常；治疗6月时，10例患儿行脑电图检查，其中有6例（60%）脑电图正常，4例（40%）异常；治疗12月时，15例患儿中有7例（46.7%）脑电图正常，8例（53.3%）脑电图异常；治疗24个月时，13例患儿中有1例（7.7%）脑电图正常，12例（92.3%）脑电图异常。随访期间多数患儿未定期行脑电图检测，实际检测人数少于总人数，大部分患者因病情稳定，无癫痫发作未行脑电图检测，因此脑电图异常率的变化趋势可能受到样本量减少的影响。尽管如此，从KDTs治疗前到治疗后的脑电图变化来看，治疗初期脑电图异常率有所下降，6月时异常率最低为40%，此后异常率上升尤其是在24月时异常率显著增加至92.3%，考虑与家庭选择检测的患者人群，年龄增长KDTs不严格以及减停抗癫痫发作药物等因素相关，提示需要关注长期治疗对脑电活动的影响。

表3.脑电图检查结果

随访周期检测人数

生酮前，n（%）55例

正常15（27.3）

异常40（72.7）

3月,n(%)22

正常12(54.5)

异常10(45.5)

6月,n(%)10例

正常6(60.0)

异常4(40.0)

12月,n(%)15例

正常7(46.7)

异常8(53.3)

24月,n(%)13例

正常1(7.7)

异常12(92.3)

治疗后各种类型发作性运动障碍的变化如下:治疗前37例（66.07%）患者存在不同程度的发作性运动障碍，KDTs治疗后所有患者均有不同程度的改善，其中25例（67.57%）发作性运动障碍完全消失，12例（32.43%）的患者发作性运动障碍有改善。

治疗后语言和认知功能的变化依赖家长的评价，均有不同程度的改善，治疗前49例（87.5%）存在不同程度的语言和认知功能的低下，KDTs治疗后所有患儿均有不同程度的改善，其中22例（39.3%）达到普通孩子的基本水平。

KDTs治疗期间血糖和血酮水平：以癫痫发作和运动障碍改善的疗效为核心指标进行观察分析，所有有效病例中，患者长期的血酮水平>1.0mmol/L,其中达Ⅰ级疗效患儿中，KDTs维持期间血酮>2.0mmol/L水平。

3.4副作用结果

在生酮饮食疗法中，副作用在不同随访期的发生频率和类型存在一定差异，短期及长期的副作用主要为胃肠道反应，随着治疗时间的延长逐渐下降。1月随访期56例患儿中有13例（23.2%）出现副作用，副作用主要包括胃肠道反应9例（12.5%），其中呕吐伴腹泻（1例）、呕吐伴低血糖（1例）、腹泻（3例）、腹痛（2例）、便秘（1例）、拒食精神差（1例）1周后缓解，抵抗力差（2例），流鼻血（1例），胆固醇高（1例）等；3月随访期56例患儿中有9例（16.07%）出现副作用，主要包括胃肠道反应6例（10.7%），其中腹痛（2例）、积食食欲差（2例）、便秘（1例）、呕吐伴低血糖（1例）等；6月随访期55例患儿中有6例（10.9%）出现副作用，副作用主要包括胃肠道反应3例，其中腹痛（1例）、便秘伴情绪差（1例）、食欲差（1例），情绪暴躁（1例）；12月随访期50例患儿中有7例（14%）出现副作用，主要为胃肠道反应（3例），其中腹痛（2例）、便秘（1例）、头痛（1例），尿酸高（1例）；24月随访期33例患儿中有3例（9.1%）出现副作用，主要为胃肠道反应，腹痛（1例）、便秘（2例）；1例患者因无法耐受副作用，KD治疗7个月停止生酮治疗，1例患者因偷吃，饮食不规律，KD坚持12个月后停止生酮饮食治疗。

讨论

GLUT1-DS是由SLC2A1基因缺陷所致的罕见的神经代谢病，典型表现为癫痫、发作性运动障碍及精神运动发育迟缓。生酮饮食疗法（KDTs）通过以酮体替代葡萄糖为脑组织供能，已被公认为该病的一线治疗方案。本研究对56例GLUT1-DS儿童进行了系统随访，结果显示KDTs起效中位时间为2周，治疗1、3、6、12、24个月对癫痫发作控制的有效率分别为83.3%、95.23%、97.56%、90%和85.7%。中位治疗时长达33个月，进一步证实了KDTs在控制癫痫、改善运动与认知功能方面的显著疗效，与国内多中心研究结论一致[13]。

90%的GLUT1-DS患者伴有癫痫，癫痫发作的中位数年龄为8月龄左右[14]，新生儿期一般无症状[15]。历史上，对于GLUT1-DS患者，最终诊断会延迟6-11年[16]。本组56例患者中39例(69.64%)以癫痫为首发症状，中位起病年龄为6.0月龄，中位确诊年龄为32.5月龄,最终诊断延迟最长的为13.3年，确诊到开启KDTs相差中位时间为1月。最早首诊年龄为1月龄，符合该疾病婴儿早期癫痫发作的特点。

虽多数GLUT1-DS的患者为药物难治性癫痫，但少数表现为类似特发性全面性癫痫的患者对常规的抗惊厥药物（antiseizuremedications，ASMs）有效[17]，本组56例患者中，癫痫发作的患者共50例，8例（16%）在开启KDTs前，选择常规ASMs得到有效控制，其中有6例患者在KD后减停ASMs后出现发作增多，提示药物对GLUT1-DS患者部分有效。

80%的GLUT1-DS患者伴有不同类型的运动障碍[18],典型的包括发作性共济失调、肌张力障碍和意向性震颤，非典型的包括眼球运动障碍和瘫痪等[19，20]。本组56例患者中，以运动障碍起病的患者占10例(17.9%)，其中不伴癫痫发作的为6例，治疗前37例（66.07%）患者存在不同程度的运动障碍，KDTs治疗后所有患者均有不同程度的改善，其中25例（67.56%）发作性运动障碍完全消失，12例（32.43%）的患者发作性运动障碍有改善。文献报道约32%的患者在婴儿早期存在异常的眼球运动，并可作为疾病早期诊断的临床线索[21]，但本组病例中仅有5例（8.9%）家长观察到相关症状，说明该症状容易被家长忽略。

空腹4-6h后行腰椎穿测进行脑脊液检测是GLUT1-DS重要的诊断依据且在早餐前检测最为理想[22]，同步的血糖检测须在腰椎穿测前进行。在诊断价值上，脑脊液糖水平绝对值降低优于脑脊液糖/血糖指数下降。大约90%的患者的葡萄糖水平低于2.5mmol/L[23]。脑脊液/外周血血糖比值也是一个有用的诊断标志物，在大多数病例中都低于0.4[24]。本组56例患者中，41例（73.21%）患儿进行了脑脊液糖和血糖检测。脑脊液糖中位值为1.85（IQR：1.66,1.98）mmol/L，平均血糖4.75mmol/L，脑脊液糖/血糖指数平均值为0.38±0.07。其中39例患儿脑脊液糖<2.2mmol/L，2例脑脊液糖≥2.2mmol/L（分别为2.24和2.39mmol/L），所有患者脑脊液葡萄糖水平均低于2.5mmol/L。22例脑脊液糖/血糖指数小于0.4,1例脑脊液糖/血糖指数大于0.5为0.525，18例脑脊液糖/血糖指数处于0.4~0.5之间。本组接受腰椎穿刺检查的41例患儿中均符合典型脑脊液改变，最早确诊年龄为2.3个月，提示对病因不明的早发性难治性癫痫，发作性运动障碍及精神运动发育迟缓应尽早进行规范的脑脊液检查以提高早期诊断的可能。必要时可使用流式细胞术对红细胞膜表面GLUT1水平进行检测，敏感度及特异度均较好，有助于GLUT1-DS的诊断[25]，相较于基因及脑脊液葡萄糖水平检测具有便捷，经济及快速优点，具有临床应用前景，对于部分不接受腰椎穿刺术的患者可行此检测。

基因检测是明确诊断的重要方法，目前SLC2A1基因是GLUT1-DS主要致病基因，多为新发变异，以散发病例为主，虽然大多数GLUT1DS患者有一个新生杂合子的SLC2A1变异，但约10%的患者有一个父母是该变异的携带者，因此具有常染色体显性遗传模式[26]。本组56例患者中，新发突变55例（98.21%）,1例（1.79%）来自母亲携带该变异。在GLUT1DS患者中，约90%的变异涉及SLC2A1基因碱基对。更罕见的情况是，有大量缺失或重复的病例，甚至可能涉及整个基因[27]。本组56例患者中，51例（91.07%）变异涉及SLC2A1基因碱基对，5例（8.93%）变异涉及染色体缺失。致病性变异与临床状况的严重程度之间存在关联，而基因型与对KD的反应之间没有发现相关性。GLUT1DS具有很大的表型异质性，即使是相同基因型的患者也可能有非常不同的临床特征。KDTs是GLUT1-DS的一线治疗方法且可改善临床症状促进发育，明确诊断后应尽早给予KDTs并至少坚持至青春期，成年期可采用LGIT饮食维持，是否需要终身应用KDTs尚无定论[28，29]。本组病例明确诊断后均立即给与KDTs，56例患儿中54例KDTs有效。KDTs有效患儿治疗前中位病程较KDTs无效患儿短，提示延误诊断和治疗可能和KDTs的疗效有关，但本研究无效患儿量太少，尚不能得出KDTs时机和疗效关系的定论。

2020年GLUT1-DS治疗指南推荐婴儿期及学龄前期GLUT1-DS患儿采用经典KD方案以更好达到酮症，学龄期、青少年和成人患者采用MAD饮食以更好地提高饮食耐受性进而从饮食中获益[6]，在本研究中，56例患儿的KDTs方案如下：38例（占67.86%）患儿采用经典KD（生酮比例为1：1-3：1）方案，4例（7.14%）患儿采用MAD方案。1例（1.79%）MCT饮食，1例（1.79%）LGIT饮食，此外，11例（19.6%）患儿生酮治疗中从CKD转换为MAD，1例（1.79%）患儿从LGIT转换为MAD。提示GLUT1-DS患者并非需要高比例经典饮食方案，长期耐受和坚持治疗是最佳选择，而MAD在饮食不耐受时是有效的替代方案。文献报道7例KDTs无效患者中6例脑脊液糖/血糖指数>0.45,最高达0.64[29],本组无效且无法耐受副作用的患儿脑脊液糖/血糖指数则为0.44，本组无效病例太少，两者相关性有待更大样本进一步明确。

治疗后语言和认知功能的变化依赖家长的评价，均有不同程度的改善，治疗前49例（87.5%）存在不同程度的语言和认知功能的低下，KDTs治疗后所有患儿均有不同程度的改善，其中22例（39.29%）达到普通孩子的基本水平。

鉴于KDTs对GLUT1-DS的有效性，国内目前KDTs对GLUT1-DS的研究主要是神经内科医生联合生产生酮食品营养师为主的管理的模式，KDTs方案单一，对患者教育不足，未建立序贯式随访模式，长期治疗依从性差。本研究探索以医院营养师为主导的管理模式，优化KDTs方案，基于耐受性为前提，开展线上及线下对KDTs治疗的认知教育，建立跟踪随访系统，进而提高KDTs对GLUT1-DS患者治疗的依从性、有效性、保留率和副作用。旨在探讨KDTs对GLUT1-DS患者的癫痫发作控制和运动障碍的疗效和安全性，为今后的临床治疗提供新思路，具有一定的创新性和现实意义。

不良反应谱方面，本研究观察到胃肠道症状于启动早期最为突出，主要表现为腹泻、呕吐和腹痛；随后逐渐转为便秘、高脂血症及情绪波动，与既往研究相符[30]。长期随访中，腹痛与便秘成为持续困扰，提示需常规补充益生菌、膳食纤维、提高液体摄入，并适时补充枸橼酸钾、无糖的多种维生素和矿物质等补充剂。此外，文献报道长期KDTs可能影响骨骼健康，出现骨折、骨质流失和骨质疏松的风险增加[31]，本中心的患者长期规律补充维生素D3与钙剂等常规的无糖的复合维生素和矿物质，未有患者发生骨折的不良反应，故建议每6~12月评估骨龄、25-羟维生素D及甲状旁腺素水平，监测患者的生长发育。

尽管本研究取得了有意义的结果，但仍存在一些局限性。首先，作为一项回顾性研究，可能存在选择偏倚和信息偏倚。其次，部分患儿的随访时间较短，这可能影响对长期疗效和安全性的全面评估。未来的研究可以通过前瞻性队列研究进一步验证疗效预测模型，并探索个体化KDTs方案，以期在最大化疗效的同时减少不良反应。

综上，本研究系统评估了KDTs在GLUT1-DS患儿中的疗效与安全性，证实了早期启动、持续实施及多学科管理的重要性。未来研究需进一步优化生酮配方、提高依从性，并探索新兴疗法（如小分子GLUT1增强剂或基因治疗），以全面改善GLUT1-DS患儿的远期预后。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明王曼：酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析数据、文章撰写；尚丽：采集数据、对文章的知识性内容作批评性审阅、支持性贡献；黄丹丹：实施研究、采集数据；李琴：采集数据、支持性贡献；余焕玲：研究指导、论文审阅、支持

致谢感谢本次科研及论文写作过程中导师及科室同事的指导和大力支持。

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